孟颂东课题组发现潜在的三阴性乳腺癌靶点

最新消息，中国科学院微生物研究所孟颂东研究员，多年来聚焦于三阴性乳腺癌的靶向治疗研究，其课题组发现大约有70%的乳腺癌患者细胞膜上高表达热休克蛋白gp96，这其中包括大部分的三阴性乳腺癌患者，并在国际上首次提出了以热休克蛋白gp96作为治疗三阴性乳腺癌的新靶点。 

孟颂东课题组研究发现uPAR（urokinase-type plasminogen activator receptor，尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体）在三阴性乳腺中与肿瘤抗凋亡密切相关，靶向uPAR引发死亡受体DR4和DR5的表达并引发细胞凋亡。进一步发现uPAR通过转录因子c-myc促进微小RNA miR-17-5p/20a表达，进而降低DR4和DR5的表达、引发细胞抗凋亡。靶向uPAR或miR-17-5p/20a则显著抑制三阴性乳腺肿瘤的生长，引发肿瘤细胞凋亡。该研究揭示uPAR可能可作为重要潜在的抗三阴性乳腺癌靶标（图一）。这是该课题组针对uPAR在乳腺癌生长、抗凋亡和转移中的作用机制研究中发表的第3篇论文，上述研究在线发表在Oncotarget杂志，研究得到国家自然科学基金中美（NSFC-NIH）生物医学合作研究项目的支持。

前2篇论文分别发现uPAR在乳腺癌中与HER2、热休克蛋白gp96相互作用，而利用gp96特异性的抑制剂能够显著抑制uPAR和HER2等肿瘤蛋白的水平，其研究成果发表在International Journal of Cancer、Molecular Oncology国际期刊上。这些研究证明可以通过抑制gp96来靶向uPAR，从而为gp96作为治疗三阴性乳腺癌的新靶点提供了坚实的理论依据（图二）。

据2017年中国肿瘤登记年报显示，我国乳腺癌发病率高达28.42/10万，每年新发病例约27.9万，并以每年2%~2.5%的速度递增，大城市女性发病率是农村的近两倍。我国乳腺癌诊断平均年龄是45~55岁，较西方女性年轻了10~20岁。

乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症类型，其发病率正以每年3%的速度递增，成为城市中死亡率增长最快的癌症。三阴性乳腺癌是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2均为阴性的乳腺癌，约占乳腺癌病理类型的15%-20%，在所用乳腺癌中恶性程度最高、预后最差、危害性最大。目前三阴性乳腺癌治疗手段和药物极其有限，仅对放化疗有效，无靶向药物可，因此亟需发现新的潜在靶标。

据了解，深圳市爱康德诺生物医药科技有限公司是一家致力于肿瘤创新药研发、肿瘤标志物检测以及其他重大疾病的新药研发公司，其旗下控股北京康明海慧生物科技有限公司，基于孟颂东研究组的近几年的研究成果，与中国科学院微生物研究所签订了“新型抗乳腺癌靶向药物开发”的合作协议，针对在国际上尚属于新靶点的热休克gp96设计了新型抑制性多肽药物，开发抗乳腺癌多肽靶向药物。该多肽可以通过靶向gp96从而抑制三阴性乳腺癌细胞膜表面的uPAR，从而实验抗乳腺癌的目的。孟颂东研究员负责公司的技术与研发的战略指导工作。目前该多肽靶向药物已在实验室完成了细胞和动物实验，在三阴性乳腺癌中效果显著（图三），现已进入临床前实验阶段，并获得多项国家发明专利，计划于2018年底申报临床。

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